左乙拉西坦的合成

文档编号:ZY119    文档字数:15069,页数:33

摘要：
本文档在已有文献的基础上，简要地叙述了抗癫痫药物治疗的研究进展，重点阐述了抗癫痫药（S）-2-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的合成工艺。筛选以2-溴代丁酸为起始原料，经氨解，酯化，酯胺解，拆分，环合五步反应制得左乙拉西坦。所用酯化方法采用HCL/甲醇和二氯亚砜和硫酸分别进行实验研究，胺解分别采用饱和甲醇胺，加无机盐，加水三种方案进行实验。拆分采用非对映异构体拆分方法，在有机溶剂中用酒石酸为拆分剂，得到S型。同时本文档也对拆分后的R型异构体进行转变消旋而重回收。另外本实验直接采用(S)-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐进行关环实验，跳过了先制备(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，再关环制备左乙拉西坦的一步。本合成路线总收率为25%。本工艺路线操作简便，成本低，收率高，可进行工业化大规模生产。

关键词：左乙拉西坦；  合成 ； 抗癫痫药物 

Abstract: In this paper, the existing literature on the basis of a brief description of the antiepileptic drug therapy, with a focus on antiepileptic drug (S) -2 - ethyl -2 - O -1 - pyrrolidine acetamide Technology. Screening for 2 - bromo-butyric acid as the starting material, after ammonolysis, esterification, ester amine solution, split, five-step cyclization reaction Levetiracetam. Methods used in esterification HCL / methanol and dichloro-sulfoxide and sulfuric acid to carry out experimental research aminate methanol saturated amines were used, plus salt, add water, three options to conduct experiments. Resolution of the use of non-resolution of enantiomers methods used in organic solvents tartaric acid for the separation agent, to be S-type. At the same time, this paper also split the R-isomer of racemic to change and re-recovery. Another direct use of this experiment (S )-(+)- 2 - tartaric acid amide ammonium salt hybroxybutyric cyclization experiments skip the first preparation of (S )-(+)- 2 - ammonia hybroxybutyric amide hydrochloride, and then related Preparation of Levetiracetam ring step. The synthetic route for the 25% overall yield. The process line is simple, low cost, high yield, large-scale production can be industrialized.

Keywords: Synthesis; Levetiracetam ; Antiepileptic drug

目  录
中文摘要 I
英文摘要 II
目录 III
1. 绪论 1
 1.1  癫痫简介 1
 1.2抗癫痫药研究进展 1 
 1.3抗癫痈药物分类 3
 1.4  左乙拉西坦概况 4
 1.4.1药效特点 4
 1.4.2上市情况 5
 1.4.3市场预测 5
 1.4.4左乙拉西坦的未来预测 5
 1.5  左乙拉西坦合成路线选择 6
 1.5.1左乙拉西坦反合成分析 6
 1.5.2左乙拉西坦合成路线分析 7
 1.6左乙拉西坦的合成  ----以2-溴丁酸为起始原料进行合成 11
2. 实验部分 13
 2.1制备2-氨基丁酸   13  
 2.2制备2-氨基丁酸甲酯 13
 2.3制备氨基丁酰胺 14
 2.4制（S）-氨基丁酰胺。酒石酸 15
 2.5制备（S）-氨基丁酰胺盐酸盐 15
 2.6 由R-(-)-2-氨基丁酰胺转变为消旋的（RS）型: 15
 2.7 制备左乙拉西坦: 15
 2.8 左乙拉西坦的精制: 16
3. 结果与讨论 17
 3.1制备2-氨基丁酸    17
 3.2制备2-氨基丁酸甲酯————酯化反应 18
 3.3 制备2-氨基丁酰胺   19
 3.4制备（S）-2-氨基丁酰胺酒石酸————拆分   20
 3.5制备（S）-氨基丁酰胺。盐酸盐    20
 3.6由(R)-2氨基丁酰胺转变成混旋的2-氨基丁酰胺——消旋反应R型和S型
 之间转变     21
 3.7 制备（S）-2-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺（左乙拉西坦）-关环 22
 3.8 左乙拉西坦的精制   24
 3.9 实验最后结果 25
致谢 26
参考文献 27

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