多发性硬化症治疗药物研究进展
（一）一线治疗药物
干扰素β１ｂ（倍泰龙，ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎβ１ｂ，Ｂｅｔａｆｅｒｏｎ，ＩＦＮβ１ｂ）由拜耳先灵葆雅公司研发，是ＦＤＡ于１９９３年批准的第１个用于治疗ＭＳ的药物，皮下注射给药，隔日１次。随后，ＦＤＡ分别在１９９６年和２００２年批准了百健艾迪（ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）公司的ＩＦＮβ１ａ（Ａｖｏｎｅｘ）和默克雪兰诺（ＭｅｒｃｋＳｅｒｏｎｏ）公司的ＩＦＮβ１ａ（Ｒｅｂｉｆ）用于治疗ＭＳ。前者经肌肉注射给药，每周１次；后者经皮下注射给药，每周３次（表１）。ＩＦＮβ是一类细胞因子，主要参与调解抗细菌和抗病毒的免疫反应。体内外研究数据表明，ＩＦＮβ主要通过抑制髓磷脂碱性蛋白（ｍｙｅｌｉｎｂａｓｉｃｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＢＰ）特异性Ｔ细胞的增殖及其向血脑屏障的穿透性迁移来保护神经元细胞免受免疫细胞的攻击而脱髓鞘，同时，ＩＦＮβ也能减少促炎因子如ＩＦＮγ的产生，并诱导抗炎因子白细胞介素１０（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１０，ＩＬ１０）的增多发挥抑制治疗作用（图１）［２３］。ＩＦＮβ１ａ和ＩＦＮβ１ｂ都能降低３０％ ～４０％的复发率，并能够适当缓解长期的残疾。它们的不良反应主要包括流感样综合征、注射部位皮肤反应、肝功能异常、转氨酶升高和甲状腺功能障碍等。醋酸格拉默（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒａｃｅｔａｔｅ，Ｃｏｐａｘｏｎｅ，克帕松）由以色列梯瓦制药公司（Ｔｅｖａ）研制，是第１个非干扰素类ＭＳ治疗药物，１９９６年被ＦＤＡ批准上市。每天经皮下注射给药，其由４种氨基酸Ｌ谷氨酸、Ｌ赖氨酸、Ｌ丙氨酸和Ｌ酪氨酸按一定比例合成的多聚物，和髓鞘碱性蛋白类似，能够和髓鞘碱性蛋白特异性的主要组织相容性复合体Ⅱ （ｍａｊｏｒｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｃｏｍｐｌｅｘⅡ，ＭＨＣⅡ）竞争性地结合，从而减少了免疫炎性细胞对髓鞘的攻击，达到神经保护作用（图１）。ＭＨＣⅡ分子与辅助性Ｔ细胞表面的ＣＤ４＋分子相互作用，可使Ｔ细胞产生促炎（如ＩＦＮγ）或抑炎（如ＩＬ１０）性细胞因子，而醋酸特拉黩选择性的抑制ＩＦＮγ的产生，并诱导调节性的Ｔｈ２样Ｔ细胞产生抑炎因子的产生，保护髓鞘不受破坏［４］。近期的研究数据表明，醋酸特拉默在非病理条件下就能够促进少突胶质细胞和髓鞘的形成［５］，预示其在髓鞘再生方面的作用。临床数据表明，醋酸特拉默治疗的ＭＳ患者年复发率降低２９％，但它不能显著减少残疾的进程，其主要优势在于没有流感样综合征，但仍然存在注射部位皮肤反应及系统性肌肉发胀等缺点。
（二）二线治疗药物
近几年，ＭＳ治疗药物的发展比较迅速，已有多种相较于干扰素类和醋酸特拉默更有效、更方便的给药方式的药物上市（表１），但由于它们有更严重不良反应，因此只能作为二线药物。米托蒽醌（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ），免疫抑制剂，是一种拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，抑制细胞的ＤＮＡ复制、转录和修复，起初用于治疗乳腺癌、淋巴瘤和白血病等，２０００年ＦＤＡ批准Ｉｍｍｕｎｅｘ制药公司的注射用米托蒽醌浓缩剂（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）用于继发性、进行性ＭＳ患者，以缓解神经功能障碍，降低其临床复发频率。然而米托蒽醌有严重的不良反应，包括心脏毒性、脱发、便秘和肝功能异常等。那他珠单抗是ＦＤＡ于２００４年批准的第１个用于治疗ＭＳ的单克隆抗体，由百健艾迪和Ｅｌａｎ公司联合研发，经静脉注射，１次／４周。Ｙｅｄｎｏｃｋ等［６］在２０世纪９０年代初期发现，单核细胞选择性结合在ＭＳ动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，ＥＡＥ）小鼠脑部炎症血管周围，白细胞的这种对血管细胞黏附分子１（ｖａｓｃｕｌａｒｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ１，ＶＣＡＭ１）的选择性黏附作用是穿透血脑屏障进入中枢神经系统的重要步骤。白细胞通过α４β１整合素与ＶＣＡＭ１结合，因此α４β１整合素的单克隆抗体理论上能够通过阻断白细胞穿透血脑屏障来治疗ＭＳ这类自身免疫性炎症疾病。后来，上述两公司联合研发的α４整合素单克隆抗体那他珠单抗的Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲ期临床试验研究结果显示，能够非常有效地降低ＭＳ患者的年复发率［７］。然而，因为那他珠单抗的严重不良反应是导致进行性多灶性白质脑病（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｍｕｌｔｉｆｏｃａｌｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ，ＰＭＬ），２００５年２月百健艾迪公司宣布中止该药的销售及临床研究。２００６年，经过２年多的那他珠单抗安全及有效性试验，结果表明了其在控制ＭＳ上的优势，被批准重新上市。那他珠单抗对ＭＳ的显著疗效使其成为一个非常好的药物，但其不良反应仍然是医患双方需要权衡的一个制约因素。芬戈莫德由诺华公司研发，是第１个治疗ＭＳ的口服药物，２０１０年被ＦＤＡ批准上市。细胞外信号分子磷酸鞘氨醇（ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ１ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，Ｓ１Ｐ）是调节Ｔ细胞和Ｂ细胞从次级淋巴器官向血液迁移
的重要分子［８］，该药是Ｓ１Ｐ的合成类似物，能够阻滞Ｔ细胞从次级淋巴器官中迁移进血液（图１），导致血液循环及浸润ＣＮＳ中的炎性Ｔ细胞急剧减少，
起到抑制髓鞘脱落的保护作用，因此能够有效地缓解病情［９］。此外也有报道，在动物模型中，芬戈莫德能够显著降低Ｔｈ１型促炎因子的表达［１０］，同时通过下调脱髓鞘期小胶质细胞中的铁蛋白、ＴＮＦα和ＩＬ１的表达［１１］，并促进髓鞘再生期髓鞘碱性蛋白的表达，达到治疗疾病的目的。临床数据表明，芬戈莫德能够使患者的年复发率降低５０％，但服用该药会引起致命的缓慢性心律失常、肝毒性、高血压、心脏传导阻滞和严重的感染等不良反应。第２个被ＦＤＡ批准的治疗ＭＳ的口服药物是特立氟胺（ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ，Ａｕｂａｇｉｏ），由赛诺菲（Ｓａｎｏｆｉ）及旗下健赞（Ｇｅｎｚｙｍｅ）公司研制，于２０１２年９月批准上市。该药是嘧啶合成抑制剂来氟米特（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）的代谢产物，来氟米特在１９９８年被ＦＤＡ批准用于治疗类风湿关节炎，主要功能是抗炎和抑制增殖［１２］。Ｏ′Ｃｏｎｎｏｒ等［１３］在２００６年的Ⅱ期临床试验结果表明，特立氟胺口服治疗ＭＳ可有效减少磁共振成像中的损伤及年复发率。二氢乳清酸脱氢酶（ｄｉｈｙｄｒｏｏｒｏｔａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，ＤＨＯＤＨ）对于嘧啶核苷酸的合成是必需的，而嘧啶核苷酸的代谢产物对淋巴细胞的克隆增殖非常重要［１４］，特立氟胺主要是通过抑制ＤＨＯＤＨ，干扰淋巴细胞的周期，抑制其增殖（图１），达到缓解病情的目的。特立氟胺能够减少３１％的年复发率，延长疾病复发的时间并延缓残疾进程。其不良反应主要包括脱发，增加上呼吸道感染风险及对孕妇有致畸风险。１９９４年，富马酸二甲酯（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｕｍａｒａｔｅ）在德国被批准用于治疗银屑病。２０１３年３月２７日ＦＤＡ批准百健艾迪公司的口服药物（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｕｍａｒａｔｅ，ＢＧ１２，Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ）用于治疗ＭＳ。Ⅲ期临床试验表明，Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ给药组相较于安慰剂组年复发率减少５３％，残疾进程缩减３８％［１５］。其作用靶点及机制目前还不是很明确，研究表明Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ能显著减少脊髓中的巨噬细胞炎症，并促进抑炎因子ＩＬ１０的表达［１６］。Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ治疗的起始阶段会出现潮红、胃肠不适、白细胞减少等不良反应。白细胞的功能是保护身体免受感染，其减少可能会有感染的风险，尽管Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ会使白细胞减少，但是临床接受Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ药物的患者并没发现显著感染现象的发生。因此，Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ是一个副作用相对较小的安全药物。
（三）在研药物
从ＩＦＮβ开始到最近才被ＦＤＡ批准上市的Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ，２０年间ＭＳ的治疗已经向前迈出了很大一步，而在未来的几年里仍然会有新药将陆续通过审核。靶向免疫系统的特异性重组抗体用于治疗ＭＳ是一个非常好的策略（表２），其中一个可能的候选药物是阿仑单抗（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ），它是靶向ＣＤ５２的人源化单克隆抗体。ＣＤ５２主要表达在Ｔ细胞、Ｂ细胞、自然杀伤细胞（ＮＫ）、大多数单核细胞和巨噬细胞及部分树突状细胞的表面。阿仑单抗主要作用机制是通过补体依赖和抗体依赖的Ｔ细胞毒性清除其靶向细胞。临床试验显示阿仑单抗能够降低疾病复发的风险及残疾的加重［１７］。达利珠单抗（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）是靶向ＩＬ２受体的人源化单克隆抗体，其耐受性良好，且没有严重的副作用，２００２年ＦＤＡ批准用于预防器官移植排斥，正尝试用于ＭＳ的治疗。针对Ｂ细胞表面ＣＤ２０的单克隆抗体美罗华（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）在ＭＳ上也表现出了很好的疗效和耐受性，但它最大的不良反应是ＰＭＬ。目前，这３个单克隆抗体都已进入ＭＳ的Ⅲ期临床试验。近期非常有希望进入临床的药物是Ｔｅｖａ公司的拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ），动物模型ＥＡＥ小鼠和Ⅱ期临床试验中都有治疗效果。其作用机制可能是通过影响树突状细胞和Ｔｈ１、Ｔｈ２细胞的促炎或抑炎细胞因子的分泌来发挥抗炎活性［１８］，并且也有报道拉喹莫德通过脑源性神经营养因子（ｂｒａｉｎｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒ，ＢＤＮＦ）依赖的方式发挥神经保护作用［１９］。基于以上结果，２个拉喹莫德的Ⅲ期临床试验已经开始进行，初步结果显示拉喹莫德减慢残疾进程并降低２３％的年复发率，且药物副作用较小。早期治疗ＭＳ药物研发的重点多集中在外周免疫系统，对神经保护药物的研发工作相对较少，但其也并不失为一个非常好的治疗策略。如阻断跨膜蛋白Ｌｉｎｇｏ１可抑制神经元的损伤，促进髓鞘再生［２０］，给予Ｌｉｎｇｏ１抗体的ＥＡＥ小鼠病情有一定程度的缓解［２１］，其他保护神经元免受损伤或有神经保护作用的药物如阿米诺利（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）、表没食子儿茶素３没食子酸酯（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ３ｇａｌｌａｔｅ，ＥＧＣＧ）、红细胞生成素（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、氟吡啶（ｆｌｕｐｉｒｔｉｎｅ）、拉莫三嗪（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、利鲁唑（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）和他汀类（ｓｔａｉｔｉｎｓ）等已进入Ⅱ期临床试验阶段（表
３）。Ｆｒｉｅｓｅ等［２２］研究表明酸敏感离子通道（ａｃｉｄｓｅｎｓｉｎｇｉｏｎｃｈａｎｎｅｌ１，ＡＳＩＣ１）敲除小鼠诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，ＥＡＥ）后，与对照组小鼠相比，病情有明显的减轻，而且轴突脱落减少。临床上比较安全的ＡＳＩＣ１抑制剂阿米诺利（Ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）同样能够在ＥＡＥ发病过程中发挥神经保护的作用。因此认为神经元表达的ＡＳＩＣ１可通透Ｎａ＋和Ｃａ２＋，而这些离子的过度积累与轴突脱落有关，通过抑制该离子通道，保护神经系统中的轴突免受损伤，减轻疾病的病情。ＥＧＣＧ是绿茶中一种主要类黄酮成分，它选择性抑制线粒体氧化应激导致的神经元凋亡，很可能是因为ＥＧＣＧ在线粒体中积累，作为自由基清除剂发挥作用［２３］。ＥＧＣＧ的这种性质使其成为因线粒体氧化应激导致神经元凋亡的神经退行性疾病的一个有意义的候选治疗药物。氟吡啶（ｆｌｕｐｉｒｔｉｎｅ）是一类非阿片类镇痛药，用于治疗患有慢性疼痛的患者。有报道氟吡啶通过上调Ｂｃｌ２，可增加神经元的存活率，而Ｆｒｉｅｓｅ等进一步证明，氟吡啶可激活内向整流型钾离子通道可达到神经保护的作用，因此它也可能作为ＭＳ的候选治疗药物。在过去的几十年里，免疫系统在炎症脱髓鞘中的作用机制已被大量研究，而现在神经元损伤及髓鞘再生正在被越来越关注。更深入地研究ＭＳ炎症脱髓鞘的分子机制，探索免疫系统和中枢神经系统之间的关联，找到更好更有效的ＭＳ治疗策略是我们一直在关注的热点。ＭＳ的致病机制非常复杂，而且治疗手段有限。尝试多种药物联合治疗比单一药物治疗会更有效。目前比较常见的药物联用方式有：ＩＦＮβ和醋酸格拉默联用、那他珠单抗和醋酸格拉默联用、或氟吡啶和ＩＦＮβ的联用等，这些是目前比较公认的ＭＳ治疗方式。因此，相信针对免疫系统的抗炎药物和针对中枢神经系统的神经保护药物的联用对ＭＳ的治疗将会更有效。
表２ 治疗多发性硬化症的Ⅲ期临床在研药物
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药物名称 临床阶段 作用机制
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阿仑单抗（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ） Ⅲ期 ＣＤ５２单克隆抗体，诱导Ｔ细胞和Ｂ细胞清除，增加脑源性神经营养因子分泌等
达利珠单抗（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ） Ⅲ期 ＣＤ２５单克隆抗体，抑制ＩＬ２受体信号转导及Ｔ细胞活化和增殖等
美罗华（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ） Ⅲ期 ＣＤ２０单克隆抗体，促使Ｂ细胞快速消亡
拉喹莫德（ｌａｑｕｎｉｍｏｄ） Ⅲ期 调节Ｔｈ１、Ｔｈ２细胞的促炎或抑炎细胞因子的分泌，以及脑源性神经营养因子增多
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