肝靶向给药系统的研究进展(二)

肝靶向给药系统的研究进展(二) 肝靶向给药系统的研究进展

1 被动靶向给药系统

被动靶向即自然靶向，是指载药微粒被巨噬细胞尤其是肝的Kupffer 细胞摄取，因此是通过正常生理过程运送至肝、脾等器官。

1.1  脂质体

脂质体（Liposome）有良好的靶向作用。其为一种良好的药物载体，可解决药物的稳定性差、溶解度差、有刺激性、在体内快速降解、治疗指数窄等方面问题，在治疗疾病方面发挥重要作用。未经修饰的脂质体大多被网状内皮系统（RES，如肝、脾等）所摄取，即脂质体有被动靶向与肝脏的作用，当其足够小时（<100nm）,可通过肝窦状到达实质细胞。蒋昊，文颂有研究观察葡萄球菌毒素A（Staphyococcal enterotoxin A, SEA）脂质体对小鼠原位移植H22肝癌的治疗作用，并用酶联免疫法（ELISA）法检测肝组织和血浆中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）的水平；免疫组化染色法观察肿瘤组织TIL的浸润情况。结果与游离SEA相比，SEA脂质体能显著增加肝癌组织TIL浸润和肝脏组织中TNF-α、IFN-γ水平，并对小鼠原位H22肝癌具有明显抑制作用，而游离SEA无此作用[9]。

1.2 微 球（microsphere,MS）

微球是药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体，通常粒径在1~250微米之间。药物制成微球后主要特点是缓释长效，又能起到靶向作用。制备微球的材料多为可生物降解的物质如蛋白类（明胶、白蛋白）、糖类（琼脂糖、淀粉、葡萄糖、壳聚糖等）、合成脂类（聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等）。

静脉、动脉或腹腔注射0.1~0.2微米的微球，很快被网状内皮系统的吞噬细胞从血液中清除 ，即通过细胞的内吞和融合作用最终到达肝脏Kupffer细胞的溶酶体中，这说明微球具有较好的被动肝靶向性。粒径为0.99微米的米托蒽醌白蛋白微球0（DHAQ BSA MA）的体内分布研究发现，给药20min时，DHAQ BSA MS 和 DHAQ 在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSAMS 约有80%的药物集中在肝脏，而DHAQ则85%以上在药物存在于血液中。

1.3  纳米囊和纳米球

    大多数认为纳米粒被动靶向是纳米粒-药物复合体被肝细胞捕捉吞噬，从而增加肝脏药物浓度，减少药物浓度对其他脏器的副作用。并且由于大多数正常组织具有不渗漏的微脉管系统，聚合药物能在具有渗漏性的肿瘤组织毛细血管床中大量累积，可使药物浓集于肝癌细胞。纳米球和纳米囊被动肝靶向制剂的研究报道较多，例如氟尿嘧啶、多柔比星、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素、阿柔比星等抗癌药物都被齐宪荣等人制成纳米靶向制剂[1,6]。

1.4 微 乳

静脉乳剂对肝脏、淋巴组织系统的疾病和癌症化疗都是一个较适宜的载体剂型，具有实际应用价值。已有一些乳剂上市，比如抗癌中药“康莱特”是从薏苡仁中提取分离到一种抗癌活性化合物，研制成供口服和注射的乳剂，根据全国29万例患者应用，对肝癌有良好的治疗作用。研究者研制了平均粒径为441.9nm的去甲斑蝥素（NCTD）微乳及其注射液，并研究了在小鼠体内的组织分布、体外药效和药动学。结果证实，在同一剂量的条件下，微乳可以在体内较长时间保持较高浓度，在一定程度上延长体内循环时间，其消除t1/2 和AUC比其注射剂分别增加了2.48和3.21倍，并增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布。

由于复合乳剂中药物的释放比乳剂更加缓慢，许多学者热衷于复合乳剂的开发研究，从长远看，乳剂尤其是复合乳剂有可能成为抗癌药物靶向输送的重要工具之一。

2  主动靶向给药系统

主动靶向是指用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶向浓集发挥药效。主要是利用受体—配体结合或抗原—抗体结合等生物特异性相互作用，以及利用前体药物实现药物的靶向传递。

2.1 去唾液酸糖蛋白受体介导

去唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoprotein receptor, 简称ASGP-R）是数量丰富的一种异源低聚物的内吞受体，主要存在于肝脏实质细胞，具有对糖的特异性。由于各种糖蛋白在用酶水解或用酸解除去末端唾液酸后，暴露出的次末端是半乳糖残基，所以ASGP-R的糖结合特异性实际上在于半乳糖基，故又称半乳糖特异性受体。石红、刘健等人利用ASGP-R的这一特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等“靶头”修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用。因而ASGP-R在基因定向转移、靶向药物、临床检测等方面具有很高的应用价值[4,7]。

2.1.1 半乳糖基聚合物的肝靶向 

由于半乳糖残基修饰药物在体内具有较强的稳定性，以及其修饰较为方便，且其修饰物具有较好的靶向性等诸多优点，因此，以半乳糖残基为配体修饰药物来实现肝靶向，是去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向研究中最多的[8]。磷酸伯氨喹（PP）是一类抗疟药，其对间日疟原虫红细胞外期及各型疟原虫配子体均有较强的杀灭作用，为防止复发及中断传播的有效药物。由于疟原虫红外期在肝实质细胞内发育以消耗辅酶2为原料，因此磷酸伯氨喹的作用在于干扰肝实质细胞内辅酶2的还原过程，使辅酶减少，因而严重地破坏了疟原虫的糖代谢及氧化，杀灭疟原虫。然而，在常规剂量是磷酸边奎容易引起疲扰、头昏、恶心、呕吐、腹痛、粒细胞缺乏以及急性溶血性贫血等严重不良反应，使其临床①应用受到一定限制。由于磷酸伯氨喹主要作用与肝实质细胞，使其他组织中的浓度降低而减少其毒副作用的特点显得非常有意义。

2.1.2  N-乳糖酰化壳聚糖载体的肝靶向

壳聚糖为天然阳离子多糖，由甲壳素脱乙酰基得到，来源广泛且价廉无毒，具有良好的生物相容性和可降解性，可作为缓控释的药物载体。半乳糖化的季铵化壳聚糖衍生物、半乳糖化的壳聚糖，N-乳糖酰化壳聚糖链上进一步接枝葡聚糖、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，与牛乳糖受体基因(pSV-galactosidase)复合并转染至人肝肿瘤细胞(HepG2)中，可达到主动和被动肝靶向的目的, 半乳糖化的壳聚糖可作为潜在的安全的基因载体。国内以壳聚糖为起始原料，利用壳聚糖上的氨基与乳糖衍生物乳糖酸中的羧基进行酰化反应，将半乳糖基偶联至壳聚糖上，制得N-乳糖酰化的壳聚糖。之后，又将壳聚糖季铵化，和乳糖酸反应，或与乳糖反应，制备得到半乳糖化季铵壳聚糖衍生物。以期能够被ASGP-R识别，有望作为潜在的新型肝靶向载体。

在壳聚糖载体中同时引入小分子抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶和靶向基团半乳糖基，主动设计、合成结构新颖的大分子前体药物；系统研究靶细胞对前体药物的识别和摄取增强作用以及小分子药物在靶细胞的释放行为。这一研究正在进行之中[5]。

2.2 甘露糖受体介导

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