肝靶向给药系统的研究进展
肝非实质细胞膜上存在有甘露糖受体（MR），当用α-D-甘露糖修饰脂质体（α-脂质体，α-Mal）给药后3分钟，85%的α-Mal脂质体从血中清除，而普通脂质体仅百分之五十被清除。同时被实质细胞和非实质细胞摄取，非实质细胞略高于实质细胞；而α-Mal的非实质是实质细胞的7倍。据报道发现，肝脏内皮细胞MR的碳水化合物识别结构域（CRD）可识别结构域的（CRD）可识别并结合人组织型纤维溶酶原激活剂（t-PA）的高甘露糖分子（High-mannose glycans），从而介导细胞对t-PA的内吞服作用和内皮细胞溶酶对t-PA的处理。
2.3 前体药物
根据前体药物（Prodrugs）的性质，改变药物的理化特性，调理药物的生物体内分布和药动学属性，随其水解或酶解后产生活性药物在局部病灶发挥作用，可提高其靶向性。张师，王明霞，冯章英等人查阅近年来国内外相关文献,对靶向抗肿瘤药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（m TOR）抑制剂与其他药物的药动学相互作用进行归纳和总结将拉米夫定通过酯化合成十六酸拉米夫定酯前体药物并制成纳米粒，在体外几乎无药效释放，但在肝、脾、肺组织中均能发生酶解，尤以肝组织中降解最快。
2.4 胆 酸（盐）
胆酸在脂肪和脂溶性维生素的消化、吸收过程中起重要作用，其高效率的肝肠吸收和高容量的胆酸传输，使其潜在的载药、释药能力引人注目。梁源，王世明，师振茗以胆酸作载体，口服途经给药，有显著的肝靶向特征。胆酸可被肝脏特异性吸收，该吸收是通过肝细胞膜上的Na+依赖性转运系统及Na+非依赖性转运系统实现的。对肝靶向胆酸-脂肪酸偶合物的研究进展，脂肪酸-胆酸结合物是由脂肪酸与胆酸通过酰胺键偶联形成的一类化合物.FABACs在体外能够增加胆汁中胆固醇的溶解度,抑制人工胆汁和天然胆汁中胆固醇的结晶;仓鼠和小鼠po给药后,FABACs能够预防由高脂饮食所致的胆结石,并且对已形成的胆固醇结石有溶解作用;在Wister大鼠、仓鼠和多种小鼠模型上,FABACs口服给药后能够预防由高脂饮食所致的脂肪肝;进一步的研究表明FABACs还能够预防高脂饮食所致的动脉粥样硬化;作用机制研究结果表明,FABACs对肝脏中的胆固醇合成有抑制作用,对HMGCoA活性有一定的降低作用,对CYP7A1活性有增强作用,这些作用抑制了胆固醇的合成,促进了胆固醇的代谢和排出。[5,10]
2.5 脂蛋白
脂蛋白是胆固醇和其他类脂成分传输的內源性载体微粒，由甘油三酯和（或）胆甾醇酯构成非极性核心，覆以单层磷脂构成。脂蛋白的内源性决定了其不存在免疫原性，能避开网状内气系统的识别。乳糜粒、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白等从循环系统清除徐借助特点受体，这些受体可识别其表面脱辅基蛋白。另外，脂蛋白的脱辅蛋白部分经化学修饰后还能与非脂蛋白受体结合[3]。
乳糜粒结构，将医用类脂与重组人去辅基蛋白E(Apo E)混合，加入亲水性抗病毒药物，制成类脂乳，该系统可使肝摄取提高40倍，显著降低游离药物的肝外分布，并使肝实质细胞内药物浓度达700nmol/l-1，有效治疗肝病。
3 物理化学靶向给药系统
物理化学靶向是指利用肝脏的物理因素或化学因素的改变而改变药物载体的性质，最后释放药物过程。物理和化学靶向给药主要有动脉栓塞给药和磁性导向给药。
3.1栓塞微球
肝脏是肝动脉和门静脉双重供血器官，正常肝组织70%~90%的血供来自门静脉，而肝癌组织95%的血供来是肝动脉。用栓塞微球阻断靶区的血供与营养，起到栓塞与靶向化疗的双重作用，属于物理化学靶向。栓塞用微粒径较大，一般在几十微米，制备较容易，载药量也高，据认为是目前治疗肝癌的首选药物并已进入临床研究阶段。另有研究[11]应用中心复合设计优化5-氟尿嘧啶肝动脉栓塞明胶微球的制备工艺，以提高微球性质的可预测性。
3.2 磁性微球
磁性微球（MMS）是将药物与磁性材料包埋于高分子载体材料中制成的类球形微粒制剂，粒径在一至几十微米不等。目前最常用的磁性材料是四氧化三铁粉或磁流体。后者为含有超细磁性粒子的混悬液，在外磁场作用下可在体内定向移动聚集，靶向性较强，并可定期、安全地排出体外。此外，磁流体可吸收交变磁场中电磁波的能量转化为热能，使局部温度升高而高而杀伤肿瘤组织。有人使用自制的磁性顺铂葡聚糖微球（CDDP）对大鼠肝癌经肝动脉行靶向栓塞治疗，以探讨其靶向性及主动栓塞化疗作用。结果，CDDP-MDMS在外磁场的引导下具有良好的靶向性及栓塞作用，可有效提高其在肿瘤局部的集聚，微球中药物在大鼠体内具有缓释作用，表明CDDP-MDMs对肝癌模型具有理想的治疗效果[3]。
4 结论与展望
综上所述，疾病的高发病率多年来一直影响着人们的生活质量，并且，治疗药物在临床所体现的较大不良反应也潜在地危害人们的健康，如何提高药物的治疗效果，降低其他组织的毒副作用，已成为科研人员多年来研究和探索的热点不断发掘特异性受体，推动了主动靶向的理论体系；出现了固体脂质纳米粒，丰富了被动靶向技术的进步；新型磁性载体的发现，拓展了物理靶向技术的运用，这一系列的进步预示着人们克服疾病的美好未来。
参考文献
[1] 齐宪荣;纳米载体靶向修饰的研究进展[A];2010年中国药学大会暨第十届中国药师周论文集;2010年
[2] 张师，王明霞，冯章英-《中国药房》-2016
[3] 黄延宾;药物递送中的高分子原理[J];高分子通报;2011年04期
[4] 石红;刘健;余进洪;肝脏去唾液酸糖蛋白受体的研究进展[J];中华临床医师杂志(电子版);2014年23期
[5] 何天稀;抗癌药物靶向输送与双重响应控释载体设计与制备研究[D];清华大学;2011年
[6] 刘辉;树状大分子辅助的金属纳米颗粒的合成、功能化及其生物医学应用[D];东华大学;2014年
[7] 张彧;黄天壬;陈铃;何国珍;邓伟;张春燕;;去唾液酸糖蛋白受体2基因在肝细胞性肝癌中的表达及意义[J];中国癌症防治杂志;2014年01期
[8] 赵凯，任利，樊海宁 - 《世界最新医学信息文摘:电子版》 - 2016
[9] 蒋昊，文颂 - 《肿瘤防治研究》 – 2016
[10] 梁源，王世明，师振茗 - 《临床肝胆病杂志》 - 2016
