药物（及其中间体）的合成、结构表征、合成工艺研究及质量控制(二)

药物（及其中间体）的合成、结构表征、合成工艺研究及质量控制

二、肿瘤药物的结构表征

喜树碱及其类似物是一类重要的抗癌药物，但其不良的水溶性、不稳定性和缺乏靶向性限制了喜树碱的疗效和应用。我们将天然环糊精通过“click”方法连接到喜树碱上，大大增加了喜树碱在水中的溶解度，然后将其与金刚烷修饰透明质酸[1]混合，利用环糊精与金刚烷间强烈的主客体包结作用以及包合物的两亲性作用构筑以亲水的和靶向性的透明质酸为外壳，疏水喜树碱为内核的纳米粒子。该纳米粒子经过核磁滴定， AFM，TEM和DLS的表征，证明其大小在100 nm左右，表面带有负电荷。该纳米粒子不但能够增强喜树碱的水溶性，而且使得喜树碱处于疏水环境中，使其不易水解失活。细胞实验表明该纳米粒子展现出与喜树碱相类似的抗癌活性和对正常细胞更低的毒副作用，归因于纳米粒子表面透明质酸的靶向识别癌细胞作用。 

        

             Fig. 1 The synthetic routes of CPT-CD.             Fig. 2 The TEM image of CPT-CD@HA-ADA nanoparticles 

关键词：环糊精；透明质酸；喜树碱；药物传递参考文献 

三、肿瘤药物合成工艺的研究

   Dasatinib 这种药物是一种口服的药物，属于一种多激酶的抑制剂，能够治疗那别的药物治疗不了或者是不耐药的慢性白血病。我们知道，有些不能耐受的慢性髓细胞样白血病患者患者还有费城染色体阳性的淋巴母细胞白血病患者会对伊马替尼产生耐药性。达沙替尼能够有很好的作用，不让患者产生耐药性。

近些年，美国 FDA 批准了达沙替尼的另外一个作用，能够用来治疗费城染色体阳性慢性期慢性骨髓性白血病，这可以说是意义巨大。Src-含有的酪胺酸激酶非常多，超过10种。比如说有 Src、Fyn、Yes、Lyn等等。这里面的基因也比较复杂，能够在细胞内进行多种信息嗯传递。这些内容和细胞生长，分化等有很重要的关系，并且能够进行细胞的遗传。Src-家族的酪胺酸激酶在这时候就有了很大的作用，能够对体内的BCR-ABL 信号进行控制，不让参加多级的反应。所以我们把 Src-家族的酪氨酸激酶的活性激发出来，和 BCR-ABL 激酶一起起到作用。它们两个联合起来甚至能够阻止白血病细胞的活动。我们通过大量的研究，发展有些对伊马替尼会产生耐药性的人体内虽然没有发现虽然没有发现BCR-ABL激酶的基因突变，但是发现了一个奇怪的现象，我们上面文章提到的Lyn在细胞里面被激发出来了，然后迅速表达。那么，这里就有一个很好的创意。要是能够对BCR-ABL激酶和Src-这两种激酶同时产生作用，不让它们表达，那么就可以治疗慢性粒细胞白血病了。而最初的时候，Dasatinib就能够对Src-家族的淋巴细胞酪氨酸激酶产生抑制。Dasatinib有很好的优越性，可以冲锋利用纳摩尔浓度，不让 BCR-ABL 基因进行表达，而且还能够把所有的 ABL 突变体杀死。大量研究已经证明，达沙替尼的药物能和 ABL 酪氨酸连接起来，而且没有选择性。共同作用，具有很有的治疗效果。在临床上，给小白鼠模型注射了达沙替尼药物，实验结果表明，达沙替尼在小白鼠体内的活性非常强，效果比传统的伊马替尼高处400多倍。所以，大量研究都表明达沙替尼比伊马替尼的疗效要高得多所以有非常好的市场前景。但是达沙替尼的生物利用情况还不是很好，还需要继续研究。文章采用了自主研发的工艺路线合成了达沙替尼，实验结果表明对治疗白血病有很好的效果。

2达沙替尼合成实验操作过程

2.1 仪器设备

旋转蒸发仪，低温水浴锅，实验室电子分析天平，搅拌器，真空油泵，循环水真空泵，高效液相色谱分析仪，真空干燥箱。

2.2 试验试剂

1,4-二氧六环N-溴代丁二亚酰胺，硫脲，四氢呋喃，叔丁醇钠，4,6-二氯-二甲基嘧啶，N,N-二异丙基乙胺，1-（2-羟乙基）哌嗪，盐酸，氨水。

2.3 合成工艺